ในปี 2009 คาริม เบนเซมาได้รับการคาดหวังอย่างมากในการย้ายไปร่วมทีมยักษ์ใหญ่ของสเปนอย่างเรอัล มาดริด ที่ซึ่งเขาได้เข้าร่วมทีมที่มีสตาร์ดัง และสนามซานติอาโก เบร์นาเบวในตำนานก็กลายเป็นบ้านหลังใหม่ของเขา ในตอนแรก เบนเซม่าเผชิญกับความท้าทายในการปรับตัวให้เข้ากับความต้องการที่เข้มงวดของลีกสเปน แต่เขาค่อยๆ ปรับตัวและกลายเป็นผู้เล่นคนสำคัญของสโมสร

การเป็นพาร์ทเนอร์ของเบนเซมากับกองหน้าเพื่อนร่วมทีมอย่างคริสเตียโน โรนัลโด และต่อมาแกเร็ธ เบล เป็นหนึ่งในสามผู้เล่นแนวรุกที่น่ากลัวที่สุดในประวัติศาสตร์ฟุตบอล หรือที่เรียกว่า “BBC” การเคลื่อนไหวที่ชาญฉลาดของเบนเซม่า ทักษะทางเทคนิค และความสามารถในการเชื่อมโยงกับเพื่อนร่วมทีมทำให้เขาเป็นส่วนสำคัญในความสำเร็จของเรอัลมาดริด เขามีบทบาทสำคัญในการคว้าแชมป์ยูฟ่าแชมเปียนส์ลีกติดต่อกันของสโมสรตั้งแต่ปี 2559 ถึง 2561 รวมถึงตำแหน่งอื่น ๆ ทั้งในและต่างประเทศ